Definizione

Le dislipidemie consistono nell’aumento del colesterolo plasmatico e/o dei trigliceridi, o in un basso livello di colesterolo HDL che contribuisce allo sviluppo di aterosclerosi.

I lipidi sono i grassi che vengono assorbiti dagli alimenti o sintetizzati da parte del fegato. I trigliceridi e il colesterolo contribuiscono maggiormente a una condizione di malattia, malgrado tutti i lipidi siano fisiologicamente importanti.

Il colesterolo è un componente importante delle membrane cellulari, degli steroidi, degli acidi biliari e delle molecole di segnale.

I trigliceridi principalmente immagazzinano energia negli adipociti ( cellule grasse) e nelle cellule muscolari.

Le lipoproteine sono strutture idrofile e sferiche che possiedono proteine di superficie (apoproteine o apolipoproteine) che rappresentano cofattori e ligandi per gli enzimi che processano i lipidi.

Tutti i lipidi non legano con l’acqua e sono per lo più insolubili nel sangue, quindi richiedono il trasporto all’interno delle lipoproteine. Le lipoproteine sono classificate in base alla grandezza e alla densità (definita come il rapporto tra lipidi e proteine) e sono importanti perché elevati livelli di lipoproteine a bassa densità (low-density lipoproteins, LDL) e bassi livelli di lipoproteine ad alta densità (high-density lipoproteins, HDL) rappresentano fattori di rischio maggiori per la cardiopatia aterosclerotica.

Le lipoproteine a bassa densità (Low-density lipoproteins, LDL), i prodotti del metabolismo delle VLDL e delle IDL, sono le lipoproteine più ricche di colesterolo. Circa il 40-60% di tutte le LDL viene eliminato dal fegato in un processo mediato La dimensione delle particelle LDL varia da grande e capace di galleggiare a piccola e densa. La LDL piccola e densa è particolarmente ricca in esteri di colesterolo, si associa a disturbi metabolici quali l’ipertrigliceridemia e l’ insulino-resistenza.

Classificazione

Un sistema più pratico classifica le dislipidemie come primarie o secondarie e le caratterizza per
● Incrementi solo del colesterolo (ipercolesterolemia pura o isolata)
● Incrementi solo dei trigliceridi (ipertrigliceridemia pura o isolata)
● Incrementi sia del colesterolo che dei trigliceridi (iperlipidemie miste o combinate)

Questo sistema non prende in considerazione alterazioni specifiche delle lipoproteine (p. es., bassi livelli di HDL o alti valori di LDL) che possono contribuire alla malattia nonostante valori normali di colesterolo e trigliceridi

Le dislipidemie possono essere
● Primarie: genetiche
● Secondarie: causate dallo stile di vita e da altri fattori

Le cause secondarie sono responsabili di molti casi di dislipidemia degli adulti.

La più importante causa secondaria della dislipidemia nei Paesi sviluppati è
● Uno stile di vita sedentario associato a un eccessivo apporto dietetico di calorie totali, grassi saturi, colesterolo e grassi trans

I grassi trans sono acidi grassi polinsaturi o monoinsaturi cui sono stati aggiunti atomi d’idrogeno; sono utilizzati in alcuni cibi processati e sono aterogeni come i grassi saturi.

Altre cause secondarie frequenti della dislipidemia comprendono
● Diabete mellito
● Abuso di alcol
● Nefropatia cronica
● Ipotiroidismo
● Cirrosi biliare primaria e altre malattie colestatiche del fegato
● Farmaci, tra cui i tiazidici, i beta-bloccanti, i retinoidi, i nuovi farmaci antivirali a elevata efficacia, la ciclosporina, il tacrolimus, gli estrogeni e i progestinici e i glucocorticoidi

Cause secondarie di bassi livelli di colesterolo HDL sono il fumo di sigaretta, gli steroidi anabolizzanti, l’infezione da HIV, e la sindrome nefrotica.

Come può manifestarsi?

La dislipidemia in sé di solito non provoca sintomi ma può condurre a una malattia vascolare sintomatica, tra cui la coronaropatia, l’ictus e l’arteriopatia periferica.

Elevati livelli di trigliceridi (> 500 mg/dL [> 5,65 mmol/L]) possono causare una pancreatite acuta. Livelli molto alti di trigliceridi possono anche causare epatosplenomegalia, parestesie, dispnea e confusione.

Alti livelli di LDL possono causare l’arco corneale e xantomi tendinei a livello dei tendini di Achille, gomito, ginocchio e a livello delle articolazioni metacarpofalangee. Altri risultati clinici che si verificano in pazienti con LDL elevata (p. es., in ipercolesterolemia familiare) includono xantelasma (placche gialle ricche di lipidi sulle palpebre mediali). Lo xantelasma può verificarsi anche nei pazienti con cirrosi biliare primitiva e livelli lipidici normali.

I pazienti con la forma omozigote di ipercolesterolemia familiare possono presentare arco corneale, xantomi tendinei e xantelasmi e in più xantomi plantari o tuberosi. Gli xantomi plantari sono macchie giallastre piatte o leggermente sollevate. Gli xantomi tuberosi sono noduli indolori, in genere solidi si trovano su superfici estensorie delle articolazioni.

I pazienti con ipertrigliceridemia grave possono presentare xantomi eruttivi sul tronco, sul dorso, sui gomiti, sui glutei, sulle ginocchia, sulle mani e sui piedi.

I pazienti con la rara disbetalipoproteinemia possono avere xantomi palmari e tuberosi.

Livelli estremamente elevati di lipidi sierici, inoltre, danno un aspetto lattescente al plasma. I sintomi possono comprendere parestesie, dispnea, e confusione.

Quale li sono le indagini che possono permettere di fare la diagnosi?

Si sospetta una dislipidemia nei pazienti con reperti fisici caratteristici o complicanze della dislipidemia (p. es., malattia aterosclerotica).

I disturbi lipidici primari sono sospettati quando i pazienti hanno
● Segni fisici di dislipidemia
● Insorgenza di malattia aterosclerotica prematura (a < 60 anni)
● Una storia familiare di disturbo aterosclerotico
● Colesterolo sierico > 240 mg/dL (> 6,2 mmol/L)

La dislipidemia viene diagnosticata misurando i lipidi sierici. Le determinazioni di routine (profilo lipidico) comprendono il colesterolo totale, i trigliceridi, il colesterolo HDL e il colesterolo LDL.

I valori del colesterolo totale possono variare del 10% e quelli di trigliceridi fino al 25%, da un giorno all’altro, anche in assenza di una condizione patologica. Il colesterolo totale e il colesterolo HDL possono essere misurati anche dopo un pasto ma, nella maggior parte dei pazienti, è preferibile dosare i lipidi a digiuno (in genere per 12 h) per una migliore accuratezza e affidabilità dei risultati.

Quali sono le terapie per la cura?

● Valutazione dei rischi in base a criteri espliciti
● Cambiamenti dello stile di vita (p. es., esercizio fisico, modificazioni dietetiche)
● Per il colesterolo LDL alto, statine, sequestranti degli acidi biliari, ezetimibe e inibitori del PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9)
● Per elevati trigliceridi, niacina, fibrati, acidi grassi omega-3 e talora altre misure

La principale indicazione per il trattamento della dislipidemia è la prevenzione della malattia aterosclerotica cardiovascolare, tra cui le sindromi coronariche acute, l’ictus, l’attacco ischemico transitorio, o l’arteriopatia periferica presumibilmente causata da aterosclerosi. Il trattamento è indicato per tutti i pazienti con malattia aterosclerotica cardiovascolare (prevenzione secondaria) e per alcuni che non la presentano (prevenzione primaria).Le opzioni terapeutiche dipendono dalle specifiche alterazioni lipidiche, sebbene spesso ne coesistano diverse. In alcuni pazienti, una singola anomalia può richiedere diverse terapie; in altri, un unico trattamento può essere adeguato a numerose anomalie. Il trattamento deve sempre comprendere la terapia dell’ipertensione e del diabete, la sospensione del fumo, e nei pazienti (di età compresa tra i 40 e i 79 anni) con basso rischio di sanguinamento e con rischio di infarto del miocardio o di morte per coronaropatia a 10 anni ≥ 20%, basse dosi giornaliere di aspirina. In linea generale, le opzioni terapeutiche per gli uomini e le donne sono le stesse.

Per tutti gli individui, la prevenzione della malattia aterosclerotica cardiovascolare deve focalizzarsi su uno stile di vita sano per il cuore, in particolare dieta ed esercizio fisico. Altre opzioni per ridurre il colesterolo LDL in tutte le fasce di età comprendono farmaci, integratori alimentari, procedure interventistiche e terapie sperimentali. Molte di queste opzioni sono efficaci anche per il trattamento di altre alterazioni lipidiche.

Modificazioni dell’alimentazione comprendono
● La riduzione dell’assunzione di grassi saturi e di colesterolo
● L’aumentare la percentuale di fibre alimentari e carboidrati complessi
● Il mantenimento del peso corporeo ideale

Far riferimento a un dietista è spesso utile, soprattutto negli anziani.

L’esercizio abbassa il colesterolo LDL in alcuni soggetti ed aiuta anche a mantenere un peso corporeo ideale.

Cambiamenti nella dieta e nell’esercizio fisico devono essere utilizzati ogni qualvolta sia fattibile, ma le linee guida AHA/ACC consigliano anche di utilizzare il trattamento farmacologico per alcuni gruppi di pazienti dopo aver discusso dei rischi e dei benefici della terapia con statine.

Per il trattamento farmacologico negli adulti, le 2018 AHA/ACC/ Guideline on the Management of Blood Cholesterol raccomandano il trattamento con una statina per 4 gruppi di pazienti, compreso di quelli con una delle seguenti:
● Malattia aterosclerotica cardiovascolare clinica
● Colesterolo LDL ≥ 190 mg/dL (≥ 4,9 mmol/L)
● Età 40 a 75 anni, con diabete e LDL colesterolo 70 a 189 mg/dL (1,8 a 4,9 mmol/L)
● Età 40-75, colesterolo LDL 70-189 mg/dL (1.8 to 4,9 mmol/L), e la stima del rischio a 10 anni di malattia aterosclerotica cardiovascolare ≥ 7,5%

Il rischio di malattia aterosclerotica cardiovascolare si etrapola da un calcolo che è basato su sesso, età, razza, colesterolo totale e HDL, pressione del sangue sistolica e diastolica, diabete e abitudine al fumo, e uso di antipertensivi o statine. Nel valutare se dare una statina, i medici possono anche tener conto di altri fattori, tra cui il colesterolo LDL ≥ 160 mg/dL (4,1 mmol/L), una storia familiare di malattia aterosclerotica cardiovascolare precoce (ossia, l’età d’esordio < 55 nei parenti maschi di 1o grado, o < 65 nelle parenti femmine di 1o grado), valori di proteina C-reattiva altamente sensibile ≥ 2 mg/L (≥ 19 nmol/L), aumento del rischio di sviluppare la malattia. L’aumento del rischio di sviluppare la malattia (identificato con il calcolatore del rischio ACC/AHA) è rilevante perché il rischio a 10 anni successivi può essere basso nei pazienti più giovani, nei quali il rischio a lungo termine deve essere preso in considerazione.

Le statine sono il trattamento di scelta per la riduzione del colesterolo LDL perché hanno un’efficacia dimostrata nel ridurre la mortalità e la morbidità cardiovascolare.. Esse riducono il colesterolo LDL fino al 60% e provocano piccoli incrementi delle HDL e una modesta riduzione dei trigliceridi. Inoltre, sembra che le statine riducano l’infiammazione intrarteriosa e l’infiammazione sistemica, o entrambe, stimolando la produzione di ossido nitrico endoteliale e potrebbero avere altri effetti benefici. Altre classi di farmaci ipolipemizzanti non sono la prima scelta, perché non hanno dimostrato l’efficacia equivalente per ridurre la malattia aterosclerotica cardiovascolare.

Il trattamento con statine è classificato come ad alta, a moderata o a bassa intensità e si somministra in base al gruppo di trattamento e all’età . La scelta della statina può dipendere dalle comorbidità del paziente, da altri farmaci, dai fattori di rischio per eventi avversi, dall intolleranza alle statine, dai costi e dalle preferenze del paziente.

Nei pazienti con malattia aterosclerotica cardiovascolare, maggiore è la riduzione del colesterolo LDL ottenuta dalla terapia con statine maggiore è la riduzione del rischio. Così, il trattamento iniziale è una statina alla dose massima tollerata per ridurre il colesterolo LDL > 50% (terapia ad alta intensità). Nonostante la terapia massimale con statine, ai pazienti con malattia aterosclerotica cardiovascolare a rischio molto elevato (p. es., quelli con un recente infarto miocardico o con angina instabile, o con comorbilità ad alto rischio come il diabete) e con valori di colesterolo LDL > 70 mg/dL (> 1,2 mmol/L) deve essere aggiunto in terapia l’ezetimibe o un inibitore del PCSK9 (p. es., l’evolocumab, l’alirocumab). In ampi studi clinici queste terapie in combinazione con la terapia con statine hanno dimostrato di ridurre i principali eventi avversi cardiovascolari.

I farmaci sequestranti gli acidi biliari bloccano il riassorbimento intestinale degli acidi biliari, determinando la regolazione positiva dei recettori epatici delle LDL, allo scopo di reperire il colesterolo circolante per la sintesi della bile. Hanno un’efficacia dimostrata nel ridurre la mortalità cardiovascolare. I sequestranti degli acidi biliari sono solitamente utilizzati in associazione con le statine o con l’acido nicotinico per potenziare l’effetto di riduzione del colesterolo LDL e sono i farmaci di scelta per le donne in gravidanza o che programmano una maternità. I sequestranti degli acidi biliari sono sicuri, ma il loro uso è limitato dagli effetti avversi rappresentati da meteorismo, nausea, dolori crampiformi e stipsi. Essi possono inoltre aumentare i livelli di trigliceridi e quindi il loro utilizzo è controindicato nei pazienti con ipertrigliceridemia.

Gli inibitori dell’assorbimento del colesterolo, come l’ezetimibe, inibiscono l’assorbimento intestinale del colesterolo e dei fitosteroli. Solitamente l’ezetimibe abbassa il colesterolo LDL del 15-20% e causa un piccolo aumento dell’HDL e una lieve diminuzione dei trigliceridi. L’ezetimibe può essere utilizzato in monoterapia nei pazienti intolleranti alle statine o aggiunto alle statine nei pazienti con persistente aumento del colesterolo LDL nonostante assumano un dosaggio massimale di statina. Gli effetti avversi sono rari.

Gli anticorpi monoclonali anti-PCSK9 sono disponibili come iniezioni sottocutanee somministrate una o due volte al mese. Questi farmaci evitano che il PCSK9 si leghi ai recettori LDL, con conseguente miglioramento della funzione di questi recettori. Il colesterolo LDL viene abbassato dal 40 al 70%. Un test degli esiti cardiovascolari con l’evolocumab e l’alirocumab ha mostrato una riduzione degli eventi cardiovascolari nei pazienti ad alto rischio di malattie cardiovascolari aterosclerotiche (2).

Gli integratori alimentari che abbassano i livelli di colesterolo LDL comprendono i supplementi di fibre e le margarine disponibili in commercio e altri prodotti che contengono steroli vegetali (sitosterolo, campesterolo) o stanoli. Gli integratori a base di fibre riducono i livelli di colesterolo in molteplici modi, tra cui un ridotto assorbimento ed una maggiore escrezione. Gli integratori a base di fibre di avena possono ridurre il colesterolo totale fino al 18%. Gli steroli e gli stanoli vegetali diminuiscono l’assorbimento del colesterolo sostituendo il colesterolo dalle micelle intestinali e possono ridurre il colesterolo LDL fino al 10% senza alterare le HDL o i trigliceridi.

Punti chiave

● Elevati livelli di lipidi sono un fattore di rischio per l’aterosclerosi e quindi portare a malattia coronarica sintomatica e a malattia arteriosa periferica.
● Le cause di dislipidemia comprendono uno stile di vita sedentario con eccessiva assunzione dietetica di calorie, grassi saturi, colesterolo, e grassi trans e/o (familiari) anomalie genetiche del metabolismo lipidico.
● Diagnosticare con profilo lipidico sierico (misura del colesterolo totale, dei trigliceridi, e delle lipoproteine ad alta densità e calcolo delle lipoproteine a bassa densità e delle lipoproteine a bassissima densità).
● I test di screening devono essere fatti all’età di 9-11 anni e ancora a 17-21 anni (2-8 anni se esiste una storia familiare di grave iperlipidemia o malattia prematura dell’arteria coronaria o altri fattori di rischio); gli adulti sono monitorati ogni 5 anni a partire dall’età di 20 anni.
● Il trattamento con una statina è indicato per ridurre il rischio di malattia aterosclerotica cardiovascolare per tutti i pazienti rientranti nei 4 maggiori gruppi di rischio come definito dall’American College of Cardiology/American Heart Association e per quelli che hanno certe altre combinazioni di fattori di rischio e livelli elevati di lipidi.
● Ottimizzare l’aderenza terapeutica, i cambiamenti dello stile di vita e l’uso di statine prima di aggiungere un farmaco diverso dalle statine; se un paziente ha un livello di colesterolo LDL > 70 mg/dL (> 1,8 mmol/L) con malattia cardiovascolare aterosclerotica ad alto rischio, è ragionevole aggiungere l’ezetimibe o un inibitore del PSCK9.
● Un altro trattamento dipende dall’anomalia lipidica specifica, ma deve sempre includere cambiamenti di stile di vita, trattamento dell’ipertensione e del diabete, smettere di fumare e, in alcuni pazienti con un aumentato rischio di infarto miocardico o morte per coronaropatia, aspirina quotidiana a basso dosaggio.

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